诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
杨长风等：加快建设下一代北斗系统 筑牢国家时空信息服务重要基石******
2020年7月31日，习近平总书记向世界宣布北斗三号全球卫星导航系统正式开通，标志着北斗“三步走”发展战略圆满完成，北斗迈进全球服务新时代。
北斗卫星导航系统是我国独立建设运行的全球卫星导航系统，是联合国全球卫星导航系统国际委员会明确的全球系统核心供应商之一。北斗三号全球卫星导航系统的建成开通，是我国攀登科技高峰、迈向航天强国的重要里程碑。北斗卫星导航系统开通服务两年以来，持续运行稳定，性能稳中有升，产业快速发展，服务亿万大众，成为国家重大战略性时空信息基础设施。进入新的历史阶段，面对世界卫星导航新一轮竞技和用户不断增长的泛在时空信息需求，应深入贯彻新发展理念，加快建设下一代北斗系统，并以北斗为核心构建国家综合时空体系，抢占未来发展制高点，着力构建新发展格局，努力实现高质量发展。
迈上全球服务新阶段，树立精稳运行高标杆
北斗三号全球卫星导航系统仅用两年半时间高密度发射18箭30星，且组网发射“零故障”，创造了世界卫星导航发展史上的奇迹。
精度世界一流。北斗系统通过创新星座构型、构建星间链路、优化信号体制等多种技术创新，在全球范围实现一流精度。国际卫星导航监测组织及监测评估系统实时对我国北斗、美国GPS、俄罗斯格洛纳斯、欧洲伽利略系统等全球系统监测评估结果表明，北斗系统全球定位精度优于5米，在亚太地区的精度更高，超过美国GPS、俄罗斯格洛纳斯等系统，服务性能世界一流。同时，北斗系统还可提供差异化的高精度和高完好服务，构建天地基增强服务体系，在我国及周边地区通过星基增强、精密单点定位和地基增强服务，为用户提供从米级到分米级、厘米级和事后毫米级的高精度服务，以及I类精密进近完好性服务，进一步满足用户高性能的导航定位需求。
服务功能强大。北斗系统突破卫星导航多体制兼容和一体化设计系列关键技术，在卫星平台上实现7大服务、3个频点8个信号的集成融合设计，不仅可以向全球用户提供基本的定位导航授时服务，还具备多种特色服务功能。其中包括向全球用户提供的全球短报文通信和国际搜救服务，向我国及周边地区用户提供的区域短报文通信、星基增强服务、精密单点定位和地基增强服务。北斗系统多信号的融合播发，有利于用户获取更多的可用信号，有利于提升用户高精度定位的效率，提升导航定位的可信度和可靠性。
运管高效有力。北斗全球系统由30颗卫星、数十个地面站，以及卫星与卫星、卫星与地面、地面与地面间数百条链路构成，是我国迄今为止规模最大、覆盖范围最广、服务性能要求最高的巨型复杂航天系统，也是国际上第一个实现星地一体组网业务化运行的全球卫星导航系统。针对北斗系统庞大复杂、一体运行要求高、运行管理模式新等特点，创新构建中国特色的北斗系统运行管理体系。管理层面，充分发挥新型举国体制优势，建立集中统一的组织机构和工作机制，构建高效运转的管理机制和多方联保机制；技术层面，大力实施数据融通与智能运维工程，推动运管向智能化方向发展，运管水平大幅提升。
运行连续稳定。卫星导航系统作为提供时空信息服务的基础设施，连续稳定运行是重要要求，服务中断将直接影响用户使用。北斗系统的建成开通不是终点，而是新的起点。高稳定运行能力和高可靠连续服务，是北斗系统进入全球服务时代的新标尺。从世界上其他全球卫星导航系统运行来看，均出现过服务中断或服务偏差等问题。例如，2019年，欧洲伽利略系统因地面段升级造成精密时间设施故障，服务持续中断117小时，引发国际卫星导航领域高度关注。北斗系统自2012年12月27日向亚太开通服务以来，至今服务“零中断”；2020年7月31日向全球开通服务以来，系统运行连续稳定，系统性能稳中有升。
培育壮大时空服务产业，助力高质量发展
“天上好用，地上用好。”实现应用服务是北斗系统建设的出发点，也是落脚点。近年来，我国卫星导航与位置服务产业保持年均20%左右的稳健增长，2021年总产值达4690亿元，北斗规模应用进入市场化、产业化、国际化发展的关键阶段。
促进产业生态健康发展。作为我国战略性新兴产业，卫星导航产业经过十余年发展，已形成涵盖芯片、模块、天线、板卡、终端和服务全链条的完整产业链，芯片工艺从130纳米提升到14纳米，尺寸从150多平方毫米缩小到5平方毫米。近年来，北斗兼容型芯片模块销量超过亿级规模，北斗产业化发展写入国家“十四五”规划和2035年远景目标纲要，各地方、各行业也陆续出台相关规划和政策。目前，我国已建立北斗基础产品检测认证、北斗导航专利优先审查等机制，成立全国北斗卫星导航标准化技术委员会，卫星导航基础产品自主优质供给不断扩大，卫星导航专利累计申请量保持全球第一，百余项重要标准先后制定发布，北斗产业生态持续健康发展。
保障国民经济命脉安全。北斗深度融入我国国民经济多个领域，通过提供精准、可靠的时空基准信息服务，实现显著的经济效益和社会效益。在交通运输领域，建成全球最大的车联网平台，截至2021年底，国内超过780万辆道路营运车辆、4万多辆邮政快递干线车辆已应用北斗系统，大幅提升我国综合交通管理效率和运输安全水平。在通信领域，与中国移动合作在全国范围建设超过4000座北斗地基增强基准站，建成全球规模最大的5G+北斗高精度服务系统，可面向全国广大地区提供高精度定位服务。在电力领域，已完成超过2000座电力行业北斗地基增强基准站部署，为无人机自主巡检、变电站机器人巡检、杆塔监测等提供高精度服务。在救灾减灾领域，已建成多级服务平台，应用北斗终端约5万台，成功预警甘肃黄土滑坡、湖南石门山体滑坡等自然灾害。随着新基建战略的布局推动，北斗加速融入并持续护航电力电网、金融、电信、信息网络等基础设施建设，为国民经济命脉安全稳定运行提供有力保障。
赋能经济社会产业发展。北斗广泛进入民生领域，正在催生“北斗+”和“+北斗”的新业态、新模式，深刻改变人们的生产生活方式。以智能手机和智能穿戴设备为代表的北斗大众领域应用获得全面突破，包括智能手机器件供应商在内的多家国内外主流芯片厂商与北斗达成合作。2021年，在国内智能手机出货中，支持北斗系统的达3.24亿部，占总出货量的94.5%。在智慧家居、智慧社区、智慧文旅、智慧教育等涉及大众生活的数字化应用场景，北斗精准统一的时空服务正加快与物联网、云计算、大数据、人工智能等新技术融合，促进经济社会提质增效发展。
推动构建人类命运共同体。中国的北斗，也是世界的北斗。北斗全球系统的建成是我国为全球公共服务基础设施建设作出的重大贡献，也对推动构建人类命运共同体具有深远意义。北斗积极推动国际化发展，务实开展国际合作，与其他卫星导航系统兼容共用、共同发展，携手为全球用户服务。积极履行全球系统核心供应商的责任担当，广泛参与联合国框架下多边协调交流活动，成功加入国际民航、海事、通信、搜救等国际组织标准，服务国际主要行业应用。根据不同国家、不同行业应用需求，提供定制化的北斗应用解决方案，国产北斗应用产品输出到全球半数以上的国家和地区，东盟、南亚、东欧、西亚、非洲、阿盟等用户陆续加入北斗“朋友圈”，北斗应用惠及全球，为世界贡献中国智慧和中国力量。
加快建设下一代北斗，打造竞争新优势
2020年，世界卫星导航发展进入新纪元，全球四大卫星导航系统和日印等区域系统均已提供服务，并瞄准2035年前后形成新的竞争优势。展望未来，北斗系统要应势而上、承上启下，不断开拓创新，打造竞争新优势。
卫星导航进入新一轮国际竞技。当前，全球在轨运行服务的卫星数量有近140颗，世界卫星导航全面进入多系统服务新阶段。为进一步提升系统能力和全球竞争力，世界各主要卫星导航国家瞄准更高精度、更多功能、更加安全，均在规划和部署新一代系统。美国计划2034年前完成32颗GPSIII系列卫星部署，欧洲计划2035年前完成第二代伽利略系统建设，俄罗斯计划2030年建成以新一代卫星为主体的导航星座，新一轮世界卫星导航新竞技态势日益凸显。
创新升级北斗系统。面对创新超越的重要机遇期，北斗要创新系统架构，在现有中高轨混合星座基础上，紧抓商业航天发展机遇，构建高中低轨混合星座，实现全球分米级高精度服务能力；要加强核心攻关，加快激光星间链路、数字化载荷、新型原子钟等对系统精度和安全性提升有关键影响的核心技术和产品研发；要创新运维模式，推动监测资源天基化、时空基准天基化、地面系统一体化、运维能力智能化发展；要强化特色功能，实现更大容量、更高速率、更低功耗的短报文通信能力和全球随遇接入能力，全面提升系统性能、拓展服务功能、强化安全可信。
构建综合时空体系，擘画未来发展新愿景
习近平总书记指出，北斗系统将面向“一带一路”国家和地区开通服务，2020年服务范围覆盖全球，2035年前还将建设完善更加泛在、更加融合、更加智能的综合时空体系。
当前，我国正在积极推动以北斗为核心构建国家综合定位导航授时(PNT)体系，满足万物感知、万物互联和万物智能时代的时空信息服务需求，支撑新一轮科技革命和产业变革。
融合多种手段满足泛在可信需求。人类获取时空信息的手段经历了自然地物导航、机械装置导航、无线电/惯性导航、卫星导航四个阶段。目前，卫星导航满足了全球地表及近地空间内用户普适的低成本PNT需求，但由于无线电信号具有信号易被遮挡和干扰等固有特性，卫星导航应用存在一定局限。例如，在复杂电磁环境下易受干扰和阻断，信号穿透障碍能力受限，在隧道、峡谷、密林、高楼、室内等区域，有时无法正常使用，而且难以抵达深海、深空。面对人类活动空间逐步扩展到陆海空天全域和更加泛在安全的应用需求，要综合发展卫星导航、惯性导航、室内导航、水下导航、深空导航等多种导航技术，融合5G、大数据、人工智能等新技术，形成陆海空天一体、室内室外无缝衔接的时空信息服务能力。
以北斗为核心构建综合时空体系。卫星导航虽然存在一定的使用局限，但在各种定位导航授时手段中，以其全球覆盖、全天候、全天时、高精度、便捷性、低成本等独特优势，既是目前人类社会使用最广泛的PNT手段，也是为其他各类PNT手段提供统一时空基准的重要基础。相比卫星导航，任何其他PNT手段都不能兼具上述优势，缺少卫星导航，将导致PNT体系碎片化发展。当前，我国正在推动以北斗系统为核心的国家综合PNT体系建设，2035年前，我国将建成基准统一、覆盖无缝、安全可信、高效便捷的国家综合时空体系，通过体系融合聚能、赋能、生能、强能，为未来智能化、无人化发展提供核心支撑。在不远的未来，从室内到室外，从深海到深空，用户均可享受全覆盖、高可靠的导航定位授时服务，北斗卫星导航系统将更好地服务全球、造福人类。
作者：杨长风 卢鋆（杨长风系中国工程院院士，北斗卫星导航系统工程总设计师；卢鋆系北斗地面试验验证系统副总设计师，北京跟踪与通信技术研究所高级工程师）
来源：《中国网信》2022年第5期
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